Iндуктори інтерферону

Коло відомих індукторів інтерферону надзвичайно широкий. Відповідно до класифікації, запропонованої Єршовим Ф.Н. і Новохатський А.С. (1980 р.), індуктори поділяються на вірусні та невірусні, а останні, у свою чергу, ─ на природні і синтетичні. У групі синтетичних індукторів – високомолекулярні і низькомолекулярні з’єднання.


Shema1 (1)

Вірусні індуктори інтерферону . Майже всі віруси стимулюють інтерфероноутворення. Найбільш активними індукторами вірусної природи є представники сімейств парамиксовирусів, ортоміксовірусів і тогавирусів, стимулюючих утворення інтерферону в найбільш широкому спектрі тканин.

Наприклад, вірус хвороби Ньюкасла, частіше за інших використовується для стимуляції интерфероноутворення, в культурі лейкоцитів людини дозволяє отримати препарати інтерферону з активністю до 200000 од/мл. При цьому вірус – індуктор з тією чи іншою інтенсивністю розмножується в клітинах культури.

Орбіс-віруси ─ вірус синього язика і вірус Охотський виявили високу інтерфероніндуцірующю активність, стимулюючи утворення інтерферону в титрах від 5000 до 130000 од/мл.

Істотно меншою інтерфероніндуцірующю активністю володіють ДНК-віруси.

Повне ж відсутність здатності індукувати утворення інтерферону притаманне збудників так званих повільних інфекцій, наприклад, скрепі і хвороби Борна.

Провідна роль в індукції інтерферону вірусами встановлена для двунітевой реплікативної форми вірусної РНК. Виняток становлять віруси, що містять двухспіральной РНК (реовіруси, віруси карликовості рису). Їх нуклеїнові кислоти виявилися здатними індукувати інтерфероноутворення без подальших змін. А при індукції інтерферону вірусами що містять ДНК провідна роль відводиться двунітевой РНК, які виникають у процесі репродукції цих вірусів. Тоді як інтерфероноутворення, індуковане інактивованими вірусами, можливе лише за наявності частини популяції вірусу в двунітевой формі РНК або двунітевих петель вторинної структури РНК віріонів.

Крім того, встановлено, що віруси можуть стимулювати не тільки утворення інтерферону, але і речовин – антагоністів. Один з цих інгібіторів блокує продукцію інтерферону («блокер»), інший пригнічує дію інтерферону («стімулон»). Використання вірусів в якості індукторів при отриманні препаратів інтерферону обгрунтовується їх високої інтерфероніндуцірующей активністю в клітинах різного походження, можливістю введення в організм різноманітними шляхами, доступністю для отримання у великих кількостях. У той же час слід брати до уваги антигенность таких індукторів, їх інфекційність і можливість контамінації іншими хвороботворними вірусами.

Таким чином, захисний ефект, що виникає при введенні в організм тварини або людини вірусів, формується під дією комплексу механізмів, що включає як індукцію інтерферону, так і вплив на систему імунітету, а також дію дефектних вірусних частинок.

Невірусні синтетичні інтерфероногени. Полінуклеотиди . Індукторами интерфероноутворення можуть бути полірібонуклеотіди поліінозіновой і поліцітіділовой кислот, полиадениловой і поліуріділовой кислот (відповідно полі (І) полі (Ц) та полі (А) полі (У)). Необхідною умовою активності цих препаратів повинна бути їх двухспіральная структура, де одна спіраль являє собою, наприклад, поліінозінову, а друга – поліцітідінову кислоти. Ці активні сполуки здатні окрім формування противірусного захисту стимулювати иммунореактивность організму, підвищувати фагоцитоз і вироблення антитіл, пригнічувати ріст і метастазування пухлин, за певних умов проявляють антіклеточну активність, мають радіозахисну дію, підвищують чутливість клітин до дії інтерферону, включаються в систему регуляції синтезу білка в клітині.

Двухспіральні природні РНК можуть бути індукторами інтерферону, наприклад, виділені з реовірусів, реплікативні форми РНК вірусів тварин і фагів, двунітевие РНК нормальних неінфікованих клітин. На прояв активності двунітевих РНК як індукторів інтерферону стимулюючу дію можуть надавати різні фактори: обробка полікатіон, насамперед ДЕАЕ – декстраном і неоміцином, термічна активність, попередня стимуляція низькими дозами (праймінг) інтерферону або полі (І) полі (Ц і т.д. Однак слідом за підвищенням активності зростає токсичність цього класу індукторів синтезу інтерферону, що обмежує їх практичне використання. Крім того, перешкодою до їх застосування є складність отримання, неоднорідність і неможливість вводити препарати перорально. Це відноситься і до полікарбоксилати.

До високомолекулярних сполук також відносяться і полікарбоксилати. У цю групу входять сополімери полиакриловой і метакрилової кислот, полісахарози ─ маннани, фосфоманнани, декстрансульфатом та ін. Відмінна особливість їх дії ─ пролонгований ефект (від одного до двох місяців). Однак інтерферон, що утворився в результаті їх дії, утворюється лише в клітинах мононуклеарно-фагоцитарної системи і в низьких титрах.

Введення сополімерів пірану дає мишам і морським свинкам стійкість до ящурної інфекції і в той же час не захищає від неї природно сприйнятливих тварин ─ свиней і велику рогату худобу. Очевидно, це пояснюється видовими відмінностями імунної відповіді на застосування полікарбоксилатов.

До низькомолекулярних індукторів інтерферону відносяться похідні флюоро, які, мабуть, взаємодіють з нуклеїновими кислотами клітини і модифікують їх, перетворюючи в індуктори інтерферону. Низькомолекулярня природне з’єднання госипол і його похідні індукують утворення інтерферону у високих титрах як в культурах клітин, так і в організмі тварин. Інтерфероніндуцірующюю активністю володіють і багато інші синтетичних хімічних сполуки з низькою молекулярною масою: аміноглюкозідні антибіотики (канаміцин, тенуазовая кислота); глютарамідні антибіотики (циклогексимид, стрептомідон); деякі барвники (толуїдиновий синій, акридиновим помаранчевий ) і т.д.

Спектр стимуляторів інтерфероноутворення невірусними природними інтерфероногенами надзвичайно широкий. Так, відомо про утворення інтерферону в організмі мишей і курчат після введення їм бруцел ( Brucella abortus ). Brucella suis викликає появу інтерферону не тільки in vivo , але і в культурі клітин.

Слід зазначити, що активними інтерфероногенами виявилися і деякі інші мікроорганізми (Serratia marcenses, Salmonella typhimurium, Franciela tularensis, Listeria monocytogenes). Встановлена поява інгібітора вірусної активності в організмі мишей після зараження їх Toxoplasma gonglii або Mycoplasmapneumaniae, а також рикетсіями.

Здатністю індукувати утворення інтерферону мають не тільки мікроорганізми, а й деякі компоненти мікробної клітини. Так, інтерфероноподібну речовину в сироватках крові мишей виявляли після введення їм ряду полісахаридних комплексів: Манна ─ з C. albicans berkhaut; продігіозана ─ з Bac.prodigiosum. Аналогічною властивістю володіє ліпополісахарид пірогенал з оболонок S.typhosa і полісахариди актіноміцетного походження, ендотоксин, виділений з E.сoli.

Також встановлено, що інтерфероногенною активністю володіють водно-сольові екстракти, отримані з насіння бобових рослин, фитогемагглютинин.

Показано, що за утворення інтерферону, індукованого природними невірусні стимуляторами, в одних випадках можуть бути відповідальні лише лейкоцити, в інших ─ різні клітини (фібробласти, епітеліальні клітини, лейкоцити). Інтерферони, що утворилися в результаті бактеріальної стимуляції, з’являються в крові зазвичай раніше (через 2 ─ 3 роки), зникають швидше і мають молекулярну масу в 3 ─ 4 рази більше, ніж при використанні вірусних індукторів. Це дало підставу ввести поняття «раннього» інтерферону, індукованого бактеріальними стимуляторами, на відміну від «пізнього», що з’являється через 6 ─ 8 років після введення вірусу.

Однак загальним у механізмах утворення інтерферонів, незважаючи на зазначені відмінності, є те, що вони не виявляються в нормі і звільняються з клітин у відповідь на впровадження стимуляторів.

Джерело: Загальна біологія і Мікробіологія ОСНОВИ ВІРУСОЛОГІЇ Особливості РЕПРОДУКЦІЇ ВІРУСІВ. Навчальний посібник для модульно – рейтінгової технології навчання. С.В. Лаптєв, Н.І. Мезенцева. Бійськ 2005.

Список використаної літератури:

Інструкція до застосування медичного препарату НАЗОФЕРОН; 2) «Аллергология и иммунлогия: национальное руководство» под. ред.. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009 г.; 3) Г.М. Драннік. Клінічна імунологія та алергологія. – Київ. «Здоров’я», 2006 р. 4) Наказ МОЗ України від 16.09.2011 № 595 «Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів»; 5) Г.В. Бекетова «Інтерферони в лікуванні гострих респіраторних інфекцій у дітей», журнал «Ліки України» № 3, (149), 2011 р.; 6) Шехтман М.М., Положенкова Л.А. Гострі респіраторні захворювання у вагітних / / Гінекологія. – 2005. – Т. 7. – № 2. – С. 34-37; 7)Приступа, Л.Н. Грип та гострі респіраторні вірусні інфекції у вагітних: Особливості Лікування та профілактики / / Медичні аспекти здоров’я жінки. – 2008. – № 5 (14). – С. 14-19; 8) Тарбаева Д.А., Костинов М.П., Загородня Е.Д., Іозефсон С.А., Черданцев А.П.Акушерскі і перинатальні наслідки вагітності, ускладненої гострою респіраторною інфекцією в II триместрі гестації / / Журнал “Акушерство і гінекологія.” – 2012. – № 2; 9) С.О.Крамарєв, д.м.н., професор В.В. Євтушенко «Оцінка ефективності рекомбінантного інтерферону альфа для лікування та профілактики гострих респіратоних вірусних інфекцій у дітей», журнал «Здоров’я України», № 18/1, 2008 р.; 10) А.А.Ярилин. Імунологія. Підручник. Москва. «Геогар-медіа». 2010 р.; 11) О.М. Біловол, П.г. Кравчун, В.Д. Бабаджан. «Клінічна імунологія та алергологія». Навчальний посібник медичних ВНЗ IV рівня акредитації та медичних факультетів університетів. Харків. «Гриф», 2011 р.; 12) С.О. Крамарєв, О.В. Виговська, О.Й. Гриневич «Обгрунтування застосування препаратів інтерферону при гострих респіраторних інфекціях у дітей», журнал «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. 2007. № 10.»; 13) Є.І. Юліш, д.м.н. професор О.Є. Чернишева, Ю.А. Сорока «Інтерферонотерапія при ГРВІ і дітей», журнал «Здоров’я України» № 1(16), березень 2011 р.; 14С.П. Кривопустов «Інтаназальне використання інтраназального інтерферону альфа в педіатрії», журнал «Здоров’я України № 1, квітень 2010 р.»; 14) Лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей, які часто хворіють: прості відповіді на складні запитання. Л.В. Беш, О.І. Мацюра, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Львівський міський дитячий алергологічний центр. 2012 р.; 15) Діти, які часто хворіють: дискусійні питання і можливості їх вирішення. Л.В. Беш, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, Львівський міський дитячий алергологічний центр. 2011 р.; 16) Назоферон – на варті здоров’я у дітей. А.П. Волосовець. 2010 р.; 17) Наказ МОЗ України від 07.11.2009 № 814 "Про затвердження Клінічного протоколу діагностики та лікування у дітей пандемічного грипу, спричиненого вірусом (А H1/N1 Каліфорнія)"; 18) Наказ МОЗ України від 13.11.2009 № 832 "Про внесення змін до наказу МОЗ від 20.05.2009 №189-Адм „Про затвердження „Протоколу діагностики та лікування нового грипу А H1/N1 Каліфорнія) у дорослих"; 19) Наказ МОЗ України від 09.07.2004 № 354 Про затвердження Протоколів діагностики та лікування інфекційних хвороб у дітей; 20) Наказ МОЗ України від 21.04.2005 № 181 Про затвердження Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю "дитяча отоларингологія"; 21) Наказ МОЗ України від 03.07.2006 № 433 Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю „Пульмонологія"; 22) Наказ МОЗ України від 13.01.2005 № 18 Про затвердження Протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю "дитяча пульмонологія"; 23) Наказ МОЗ України від 09.07.2004 № 355 Про затвердження Протоколів лікування дітей за спеціальністю "Дитяча імунологія"; 24) Грип у дітей. О. К. Александрова. Посібник для лікарів та учнів медичних ВУЗІВ. Краснодар 2008; 25) ЗАГАЛЬНА БІОЛОГІЯ І МІКРОБІОЛОГІЯ ОСНОВИ ВІРУСОЛОГІЇ ОСОБЛИВОСТІ РЕПРОДУКЦІЇ ВІРУСІВ. Навчальний посібник для модульно-рейтингової технології навчання. С.В. Лаптєв, Н.І. Мезенцева. Бійськ 2005.; 26) Особливості харчування вагітних і жінок у період лактації. Н.А. Коровіна, Н.М. Подзолкова, І.М. Захарова. Москва 2008; 27) «Тиждень за тижнем». Сучасний довідник для майбутніх мам. Бердникова О.В. Москва 2007; 28) МЕДСЕСТРИНСТВО ПРИ ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБАХ. М.А. Андрейчин. О.Л. Івахів. Тернопіль, «Укрмедкнига», 2002 р.; 29) Вакцинація дитини. Краще запобігти, ніж захворіти. Інформація для батьків ©UNICEF/UKRAINE/2010/G.Pirozzi; 30) МЕДСЕСТРИНСТВО В ТЕРАПІЇ. За загальною редакцією проф. М.І. Шведа та проф. Н.В. Пасєчко. Тернопіль..